〈浩鼎法說〉產品線火力全開 OBI-822解盲後 發展方向更明確

浩鼎 (4174-TW) 自 2016 年 2 月解盲至今仍風風雨雨，睽違一年終於舉辦了法說會，目前各產品發展方向明朗。2018 年將開啟癌症疫苗 OBI-822 全球三期臨床，單株抗體 OBI-888 也將進入一期臨床試驗，其他包括二代疫苗 OBI-833、ADC 藥物 OBI-999、小分子藥物 OBI-3424 以及針對醣分子靶點 SSEA-4 的藥物皆陸續開展，公司產品線火力全開，發展方向已然明確。

浩鼎董事長張念慈表示，當初因 3/5 就要送美國臨床腫瘤醫學會（ASCO）發表，(2/19) 解盲後僅有 10 天可以分析實驗數據。一般來說，若只是一顆 me too 的藥 (如學名藥)，像是 505(b)(2) 新藥分析大概僅需 3~6 個月，而一顆全新新藥 (First-in-class) 分析大約需要 1~2 年仔細分析資料，這次 OBI-822 經過將近兩年的資料分析和校正，在法說會上一次公布發現及進展。

當初解盲「初步」數據顯示，用藥組與對照組相比，主要療效指標 (primary endpoint) 未呈現統計學上顯著意義，外界認為這就是所謂的「解盲失敗」，但其中許多有意義的科學及臨床資訊，已為未來產品發展提供了明確的方向。

浩鼎的 OBI-822，在台灣屬二 / 三期合併臨床試驗，在全球則屬二期臨床試驗。解盲初步數據顯示，主要療效指標 (Primary endpoint) 未呈現統計學上顯著意義，但安全性並無重大疑慮，而且該試驗證實，病人透過主動免疫治療刺激產生 IgG、IgM 具有明確療效，證實 OBI-822 產生抗體的能力，由此浩鼎公司解盲後持續擴展產品線組合，由癌症主動免疫延伸到被動免疫療法，同時也引進非醣產品 (OBI-3424) 進入產品線。

釐清臨床二期和三期解盲的意義

首先要釐清的是，OBI-822 進度本就是全球人體臨床二期，又可將其視為樞紐性試驗，一般的人體臨床三期就是樞紐性試驗，因此當某款新藥的療效已經被確認，只要經過與主管機關討論，都有機會將第 2b 期人體臨床與第三期人體臨床試驗合併，好處是可加快臨床試驗進度。因此，實際上 OBI-822 在台灣屬二 / 三期合併臨床試驗解盲，並非一般的人體臨床三期解盲，這在意義上完全不同，更與基亞肝癌新藥 PI-88 人體臨床三期 (期中分析) 解盲完全不同。

另一方面，誠如鉅亨稍早推出的專題報導《初學者如何投資生技新藥篇？》指出，P 值＜0.05 達顯著效果，並不等於療效好，由於 P 值對於療效大小並未加以描述，對於那些療效在統計上雖然不具顯著意義的資料 (即 P 值> 0.05)，也沒有說明它們也可能暗示著某種程度的療效存在，意即 P 值代表的意義並非一翻兩瞪眼。

再看浩鼎近期主要進展，有兩大面向：

一是 OBI-822(又名為 Adagloxad Simolenin) 邁向全球三期臨床試驗。OBI-822 已於美國 FDA 及歐盟 EMA 完成有建設性的二期臨床試驗完成後會議，也在中國 CFDA 通過臨床試驗申請。

目前 OBI-822 全球三期臨床試驗預計今年第二季展開，規劃以找出引起主要免疫反應的生物標記為第一步，主要重點為：

• 確定實驗收案以三陰性乳癌為主。
• 預計招收 680 位患者，詳細收案人數仍需要 FDA 核准。
• 預估 2020 年完成收案，2022 年完成三期期中分析，2023 年解盲。
• 主要觀察療效指標仍以無疾病存活期 (DFS, disease-free survival) 及總存活期 (OS, Overall survival) 為主，還有無侵襲性疾病生存期 (IDFS ,disease-free survival)。
• 收案地區除了美國、歐洲和中國外，還有台灣、香港和南韓，把收案狀況複雜的印度去除。
• 考量部分患者在療程前期體內尚未產生足夠抗體前腫瘤即惡化，因此這次收案將以未轉移患者為主，以發揮 OBI-822 效果。

不過，業內資深分析師表示，三陰性乳癌（triple negative breast cancer ,TNBC）意指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、黃體素受體（progesterone receptor，PR）呈陰性，同時第二型人類表皮生長因子受體（HER2）未呈過度表現的乳癌。在乳癌的流行病學上，占乳癌總數約 15 至 20% 的三陰性乳癌，一直是屬於較難纏的癌症類型，不僅具有較高的轉移及復發機率，且好發於年輕患者（40 歲前），從開始發現到轉移的死亡率高且速度快，據研究統計，復發率高峰期約在治療後的一至三年。 因此，三陰性乳癌的患者收案較為不易，加上三期臨床試驗人數不少，恐怕收案時間較長。

二是積極擴展產品線組合，主要技術平台包括醣疫苗、醣類抗體、抗體小分子複合物、雙特異性抗體與化療藥物的前驅物，鎖定的標的物為 Globo 系列衍生的 Globo H 與 SSEA4，由癌症主動免疫延伸到被動免疫療法，引進非醣產品 (OBI-3424) 進入產品線。由醣分子技術平台延伸至抗體相關產品，包括單株抗體及抗體小分子藥物複合體等，產品線含 A/S(OBI-822)、OBI-833、OBI-866、OBI-888、OBI-898、OBI-999 與 OBI-3424 等。

OBI-888 為單株抗體 價值高

OBI-888 為具潛力的 Globo-H 抗體療法，全球癌症藥品市場也以單株抗體為主流。OBI-822 為瞄準 Globo-H 單株抗體，可以直接攻擊具有 Globo-H 表徵的癌細胞，用以治療無法透過 OBI-822 產生抗體反應的患者，目前進度已於人類腫瘤移植的動物實驗，包括乳癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌，規劃以胰臟癌和乳癌為主，已於 2017 年底送件申請人體臨床試驗 (IND)。

OBI-999 為 ADC 抗體小分子藥物複合體

浩鼎公司表示，OBI-999 為具新穎標的 ADC 抗體小分子藥物複合體，具有高市場潛力及價值。根據生技中心預估，ADC 藥品巿場的未來巿場規模將維持二位數的成長率，2016～2022 年之複合年成長率（CAGR）將高達 21.8%，至 2022 年巿場規模將達到 47.8 億美元。

OBI-999 為 OBI-822 加上小分子藥物而成，屬於目前熱門的 ADC 藥物，透過單抗的專一性以及小分子的毒性來提升毒殺癌細胞效果，預計 2019 年申請人體臨床試驗 (IND)。

ADC 藥品因具有抗體藥物之專一性，且具有細胞毒殺的雙作用，在疾病治療上具有相當潛力，但是目前的技術在連結鏈接合抗體及腫瘤毒殺藥品之間的設計，是否為特異性或非特異性鏈結抗體，皆影響其藥效、安全及作用均一性。

雖然，現在臨床試驗中的 ADC 藥物越來越多，但因藥物需結合抗體、小分子藥物及連結鏈，複雜度高，加上進入人體後作用變數大，因此，在 ADC 藥品的未來發展具有一定挑戰性。

張念慈：ADC 藥物後發先至機會高！

張念慈表示，他認為 ADC 藥物最有機會後發先至。意即從藥物特性來看，不同於 OBI-822 以無惡化存活時間 (PFS, Progression Free Survival)(至少要觀察 2 年) 為主要觀察指標，單株抗體 OBI-888 是以客觀緩解率 (ORR, objective response rate) 為主要觀察指標，意即觀察腫瘤是否縮小，亦為近年來癌症治療臨床試驗設計方向，因此臨床試驗所需觀察時間較無疾病存活期 (DFS) 及總體活期 (OS)(至少要觀察 5 年) 來的短，OBI-888 有機會較 OBI-822 更早驗證 Globo-H 療效，為公司帶來價值。

浩鼎積極推進單株抗體 OBI-888 和 ADC 藥物 OBI-999 的進度，更為全面的覆蓋適用患者及適應症。在公司策略上 OBI-822 雖具有主動免疫療法的特色，且下一代癌症疫苗 OBI-833 也瞄準肺癌進入臨床試驗，雖仍需較長時間才能證明是否有癌症苗的價值，但也能夠充分發揮醣分子 Globo-H 的價值。此外，與圓祥生技合作的化療藥物前驅物的 OBI-3424，未來 5 年將聚焦在肝癌與 T 細胞急性白血病 (T-All)，將於 2018 年第一季申請人體試驗臨床 (IND)。

至於浩鼎委託博謙生技製造生產公司研發的肉毒桿菌素新藥 OBI-858 臨床試驗藥品，博謙計劃將在半年內完成 OBI-858 廠房建造，預計一年內即完成臨床用藥物生產。

張念慈說，公司過去只有一個疫苗的時候，會比較惜售，現在看來全部東西都蠻有希望，公司策略有些變動，已經開始很積極地找合作夥伴，包括合資、共同開發、或臨床協助等可能模式都會去試。

「過去對禿鷹的突襲確實軟弱了些，但軟弱是因為上當，因為司法偵查不公開，導致公司一直挨打，以後會有秘密武器，知道怎麼應付了。」他直言說道。

公司未來五年策略發展重點，包括積極進行 OBI-822 全球三期臨床試驗、加速發展 Globo Series Mab/ADC、加速發展 OBI-3424 在肝癌及 T-ALL，以及鞏固商業授權 / 或科研合作，將極大化產品線價值。